Son muchas las características físicas que se toman como base para suponer que un bebé tiene síndrome de Down. Hasta cierto punto algunas de ellas se pueden presentar en la población en general, por lo que en el caso de que el médico sospeche de la presencia del síndrome de Down, debe realizar lo más pronto posible un cariotipo para confirmar o descartar su diagnósitco.

Boca: Frecuentemente la boca del bebé es pequeña y el paladar poco profundo. La combinación de estos rasgos con la hipotonía muscular, causa la protusión de la lengua o que ésta parezca muy grande en comparación con el tamaño de la boca.

Nariz: Es posible que la cara del bebé sea ligeramente más ancha que la de otros bebés y que su puente nasal sea más aplanado; también es frecuente que la nariz sea más pequeña, al igual que los conductos nasales, lo que puede provocar que se congestionen con mayor facilidad.

Dientes: Los dientes pueden tardar en salir y estar mal implantados, también pueden ser más pequeños de lo normal.

Orejas: Puede ser que las orejas del bebé sean pequeñas, con la parte superior doblada hacia abajo, y que su posición en la cabeza sea más baja que lo usual. Los conductos auditivos tienden a ser pequeños lo que dificulta el examen de los oídos en caso de infección. También, a causa de su tamaño, los conductos tienden a obstruirse produciendo pérdida auditiva.

Cabeza: La cabeza de los bebés con Síndrome de Down es más pequeña que lo normal. Puede ocurrir que la parte posterior esté aplanada, por lo que el cuello puede parecer corto. Las fontanelas cierran más lentamente que lo usual.

Manos y pies: Es frecuente que las manos de los niños con síndrome de Down sean más pequeñas y sus dedos más cortos que los de otros niños. La palma de la mano suele estar atravesada por un pliegue y el quinto dedo se presenta encorvado y con una sola articulación.

Estatura: Los bebés con síndrome de Down nacen con talla y peso promedio, pero no crecen al ritmo que otros bebés. Es por eso que existen tablas especiales de crecimiento para los niños con Síndrome de Down.

Pecho: Algunas veces el pecho del bebé es cóncavo (Cuando el esternón está hundido), o convexo (Cuando el esternón está curvado hacia fuera). Afortunadamente esto no representa un problema médico.

Piel: Es posible que la piel del bebé con síndrome de Down esté manchada, delicada y con tendencia a irritaciones.

Cabello: El cabello de los niños con síndrome de Down es frecuentemente delgado, lacio y escaso.